Fachgebiet: Psychatrie

Schnellsprung zu dem Gebiet: Antidepressiva
Schnellsprung zu dem Gebiet: Antiepileptika
Schnellsprung zu dem Gebiet: Neuroleptika

 

Aufgaben und Arbeitsweisen eines Psychiaters:

 

Der Psychiater hat die Aufgabe, die Gesamtheit der seelischen Erkrankungen zu diagnostizieren und die Behandlungskonzepte zu entwickeln und durchzufhren. Die seelischen Erkrankungen des Menschen knnen durch viele verschiedene Ursachen hervorgerufen werden. Dazu gehren krperliche Erkrankungen, neurologische Funktionsstrungen, psychische Belastungen sowie familire und soziale Probleme. Darber hinaus ist heute wissenschaftlich gesichert, da es eine genetische, d. h. vererbte Disposition fr bestimmte Erkrankungen gibt. Fr die Aufklrung der Ursache der jeweiligen Erkrankung ist daher eine mehrdimensionale Diagnostik erforderlich. Nach einer solchen umfassenden Diagnostik wird fr jeden Patienten ein spezieller Therapieplan erarbeitet. Entsprechend der neurologischen, psychiatrischen und psychotherapeutischen Qualifikation knnen in der Gemeinschaftspraxis folgende Krankheitsbilder angeklrt und behandelt werden:

1. Hirnleistungsstrungen (Demenz)

Unter diese Krankheitsrubrik werden z.B. die Alzheimer`sche Erkrankung, die Hirndurchblutungsstrung (vaskulre Demenz) sowie andere vornehmlich vererbte Krankheiten eingeordnet.

2. Schizophrenien, schizotype und wahnhafte Strungen

Dabei handelt es sich um Erkrankungen, die mit Strungen des Denkens, Fhlens und Verhaltens einhergehen und durch Halluzinationen, Wahnvorstellungen und Verhaltensstrungen geprgt sind. Nicht jedes der genannten Symptome ist gleichbedeutend mit der Erkrankung Schizophrenie. Eine genaue fachrztliche Abklrung ist daher erforderlich.

3. Affektive Strungen

Dabei handelt es sich um Vernderung der Stimmung oder der Affektivitt meist zur Depression hin, mit oder ohne begleitende Angst oder gehobenen Stimmung. Man unterscheidet hier manische Episoden, d.h. Episoden gehobener Stimmung , von depressiven Episoden. Oft wird ein bipolarer, d. h. wechselnder Verlauf gesehen.

4. Neurotische Belastungs- und somatoforme Strungen

Dabei handelt es sich um sog. phobische Strungen, d.h. Platzangst, Panik, soziale ngste etc.. Zwangsstrungen mit Zwangsgedanken, Zwangshandlungen.   

Weiterhin gehren in diese Kategorie Reaktionen auf schwere Belastungen und Anpassungsstrungen. Diese entstehen als verzgerte oder protrahierte Reaktionen auf belastende Ereignisse oder einer Situation auergewhnlicher Bedrohung. Darber hinaus gehren in diese Kategorie dissoziative Strungen (Konversionsstrung). Dabei handelt es sich um Strungen der Integration von Erinnerungen an die Vergangenheit, des Identittsbewutsein, der unmittelbaren Empfindungen sowie der Kontrolle von Krperbewegung. Frher wurden diese Strungen Hysterie genannt. Somatoforme Strungen nennt man heute krperliche Symtome wie z.B. Schmerzen, belkeit, Hautempfindlichkeit etc., die nicht krperlich begrndbar sind.

5. Verhaltensaufflligkeiten mit krperlichen Strungen und Faktoren

Dazu gehren die Estrungen wie die Anorexia nervosa. Diese ist durch einen absichtlichen, selbst herbeigefhrten oder aufrechterhaltenen Gewichtsverlust charakterisiert. Sie tritt vornehmlich bei heranwachsenden Mdchen und jungen Frauen auf. Die Bulimia nervosa ist durch wiederholte Anflle von Heihunger und bertriebener Beschftigung mit der Kontrolle des Krpergewichtes charakterisiert. In diese Krankheitsgruppe gehren auch die sog. nichtorganischen Schlafstrungen und nichtorganischen sexuellen Funktionsstrungen. Voraussetzung ist, wie der Name sagt, der Ausschlu einer krperlich begrndbaren Ursache.

6. Persnlichkeits- und Verhaltensstrungen

Die Persnlichkeitsstrungen sind Ausdruck eines charakteristischen, individuellen Lebensstils sowie des Verhltnisses zur Eigenperson und zu anderen. Diese knnen einen erheblichen persnlichen Leidensdruck und auch eine Schwierigkeit der Integration in die Gesellschaft bedingen. Hierzu gehren z.B. eine ngstlich vermeidende Persnlichkeitsstrung, eine abhngige Persnlichkeitsstrung oder eine Persnlichkeitsstrung vom impulsiven Typus.

7. Suchterkrankungen

Hierzu gehrt in erster Linie der Alkoholismus, jedoch auch andere Erkrankungen wie Nikotinabhngigkeit, Drogenabhngigkeit etc.

 

Wer kann behandelt werden und was sind die Kosten?

 

Die Kosten fr Diagnostik und Therapie werden von den niedergelassenen Fachrzten fr Psychiatrie wie bei anderen rzten auch direkt ber die Kassenrztliche Vereinigung mit den gesetzlichen Krankenkassen abgerechnet. Patienten knnen sich mit einem berweisungsschein des Hausarztes oder direkt mit der Krankenversicherungskarte an uns wenden. Kosten fallen dabei nicht an.

Bei privatversicherten Patienten erfolgt die Rechnungsstellung entsprechend der rztlichen Gebhren- ordnung (GO). Die aufgefhrten diagnostischen und therapeutischen Leistungen sind mit den Privatkassen im Rahmen der GO geregelt und werden entsprechend den normalen Steigerungsstzen bernommen. Spezielle Psychotherapien mssen von den Krankenkassen durch ein Gutachterverfahren genehmigt werden.

 

Ausbildung und Qualifikation

 

Nach einem sechsjhrigen Medizinstudium erfolgt eine fnfjhrige Weiterbildung, die mit der Facharztprfung fr Psychiatrie und Psychotherapie abschliet. Als Arzt ist der Psychiater mit krperlichen und neurologischen Erkrankungen, mit psychosomatischen Beschwerden , mit psychiatrischen Krankheitsbildern, medizinischer Diagnostik und mit der Verordnung von Arzneimitteln vertraut. Durch seine pychotherapeutische Ausbildung und auch durch seine Ausbildung in der Arzneimittelkunde kann der Facharzt die notwendige Therapie fr den Patienten auswhlen und durchfhren.

 

Diagnostik psychiatrischer Strungen

 

Die psychiatrische Untersuchung hat das Ziel, den Patienten in seiner gesamten Persnlichkeit zu erfassen. Dabei ist insbesondere die Persnlichkeitsentwicklung wichtig. Diese wird im Rahmen der sog. Anamnese erfat und in Bezug zur aktuellen Problematik gesetzt. Die bestehenden Probleme sind immer im Zusammenhang mit der Lebens- und Entwicklungsgeschichte und seiner sozialen Umwelt zu sehen. Krperliche und seelische Symptome sind abzuklren und in ihrer mglichen Beziehung miteinander zu analysieren.

Die Diagnostik hat das Ziel festzustellen, um welches Problem, Strung oder Krankheit es sich genau handelt. Die Diagnose ist ein Ausgangspunkt zur Wahl der effektivsten Therapiemethode oder Behandlungsmanahme.

So kann z. B. eine depressive Strung einerseits durch organische Faktoren, z. B.. Schilddrsenfunktions- oder Hirndurchblutungsstrung etc. bedingt sein. Andererseits z. B. durch innere psychische Probleme, belastende Lebensereignisse, Strefaktoren im Beruf, Konflikte in der Partnerschaft und vieles andere mehr verursacht sein. Weiterhin knnen vererbte Neigungen hier eine Rolle spielen. Oft finden sich in der Familie ein oder mehrere von der Krankheit Betroffene. Eine effektive Therapie ist somit erst nach genauerer Untersuchung und der Erstellung der Diagnose mglich. Dieses gilt fr die meisten der psychischen, psychosomatischen und neurologischen Probleme.

Bei dem Erstvorstellungstermin wird in einem Gesprch mit dem Patienten und ggf. auch auf Wunsch mit dessen Angehrigen die Vorgeschichte (Anamnese) erhoben.

 

Anamnese (Vorgeschichte)

 

Im Rahmen der Anamnese wird zuerst auf die vorhandene Symptomatik eingegangen. Dabei soll das Problemverhalten genau erfat werden:

Wo, wann, wie hufig und wie stark zeigen sich die Probleme?

Gibt es besondere auslsende Ereignisse, Orte oder Personen?
Wie reagiert die Umwelt und Familie auf die Schwierigkeiten?

Familire Faktoren mssen hier abgeklrt werden. In der Eigenanamnese wird die Entwicklung von der Geburt bis zum aktuellen Zeitpunkt erfragt und bezglich Risiko- und Belastungsfaktoren ausgewertet.

 

Erhebung des psychischen Befundes

 

Bei der Erhebung des psychischen Befundes sind Orientierung, die emotionale Situation, Art und Weise bzw. krankhafte Vernderungen der Denkvorgnge sowie auch Konzentration und Merkfhigkeit von Bedeutung. Innerseelische Konflikte werden hier charakterisiert und benannt. Dieser Teil der Untersuchung dient der Bewertung des psychischen Befindlichkeitszustandes und der Einschtzung der intellektuellen, sprachlichen und sozialen Fertigkeiten.

 

Krperlich-neurologische Untersuchung

 

Psychische und psychiatrische Erkrankungen knnen durch organische Faktoren verursacht sein. Eine neurologische Untersuchung dient einerseits dem Ausschlu einer neurologischen Grunderkrankung, andererseits der Einschtzung psychosomatischer Beschwerden. Die neurologische Untersuchung beinhaltet die Funktionsfhigkeit der Hirnnerven und der Muskeleigenreflexe. Es erfolgt eine Einschtzung der Koordination, des Gleichgewichts, der Fein- und Grobmotorik. Strungen im Bereich der Sensibilitt, der groben Kraft und der Sinnesorgane knnen ausgeschlossen oder erkannt werden. Ggf. ist eine weiter- fhrende Diagnostik einzuleiten.

Hier finden Sie Informationen zur Neurologie: Was ist ein Neurologe?

 

Testpsychologische Untersuchung

 

Bei spezifischen Indikationen erfolgt Abklrung der psychischen Problematik durch die Anwendung psychologischer Tests. Durch die standardisierten Testverfahren kann objektiver die Leistungsfhigkeit und die Persnlichkeit des Patienten eingeschtzt werden.

Eine kurze Beschreibung der meisten deutschen Testverfahren finden Sie unter: Testzentrale.

 

Therapie

 

Die wichtigsten Therapieformen sind:

1. Das beratende psychiatrische Gesprch

Hier wird dem Patienten die Bedingungen der Erkrankungen erklrt und dargestellt.

2. Psychopharmakotherapie

Die Psychopharmakotherapie hat sich in den letzten Jahren revolutioniert. Fr viele Krankheitsbilder gibt es neue hochwirksame Medikamente, die nebenwirkungsarm die Befindlichkeit des Patienten deutlich verbessern knnen. Auf diesem Gebiet bestehen sehr viele Vorurteile, die heute nicht mehr relevant sind.

Insbesondere ist es heute mglich, die meisten Krankheitsbilder mit Medikamenten zu behandeln, die keine Abhngigkeit erzeugen. Auch ist es heute mglich, die meisten Erkrankungen ohne strende Sedierung und Bewutseinstrbung zu ermglichen.

Ein berblick ber die Arzneimittelgruppen ist unter www.kinderpsychiatrie.de/frameset4.htm - DL Pharmakotherapie zu finden.

Wenn Sie sich fr die Krankheitsbilder im einzelnen interessieren, empfehlen wir Ihnen folgende Adressen:

Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde

www.uni-duesseldorf.de/www/awmf/ll/ll_psypn.htm

Gerontopsychiatrie und -psychotherapie

www.uni-duesseldorf.de/www/awmf/ll/ll_gerpp.htm

Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie

www.uni-duesseldorf.de/www/awmf/ll/ll_kjpp.htm

Psychotherapie und Psychosomatik

www.uni-duesseldorf.de/www/awmf/ll/ll_psytm.htm

 

 

 

 

 

 

Neuroleptika

 

 

Indikation

Das Haupteinsatzgebiet der Neuroleptika liegt in der Behandlung von Schizophrenien und Manien. Daneben gibt man sie bei anderen wahnhaften Zustnden, bei starken Erregungszustnden und als angstlsende, beruhigende und schlafanstossende Mittel. Die Neuroleptika sollen hierbei den normalen Gesundheitszustand wiederherstellen und nicht etwa, wie hufig geglaubt wird, einfach "dmpfend" wirken. In Kombination mit Schmerzmitteln werden sie zur Behandlung bestimmter Schmerzzustnde eingesetzt. Nur am Rande erwhnt sei ihr Einsatz in der Narkosemedizin und der Behandlung von Migrne und Reisekrankheit.

Wirkung

In der Psychiatrie lassen sich prinzipiell zwei Gruppen von Wirkungen der Neuroleptika unterscheiden: Schnell wirken Neuroleptika beruhigend, angstlsend und schlafanstossend. Werden Neuroleptika ber einen lngeren Zeitraum (Tage bis Wochen) gegeben, entfaltet sich eine gezielte Wirkung gegen psychotische Symptome wie Wahn, Halluzinationen, Denk- und Gefhlsstrungen.

Whrend die schnellen Wirkungen wohl eine direkte Folge der Neuroleptika sind, lassen sich die spter einsetzenden Wirkungen eher durch eine Verschiebung der Gleichgewichtszustnde der verschiedenen Botenstoffsysteme im Gehirn erklren. Die letztendliche Wirkungsweise der Neuroleptika ist nicht geklrt, man nimmt allgemein an, da sie mit der mit einer Verminderung der Aktivitt derjenigen Nervenzellen zusammenhngt, die den Botenstoff Dopamin verwenden.

Man unterscheidet die Neuroleptika anhand ihrer "antipsychotischen Potenz", d.h. Mittel, die eher beruhigend und schlafanstossend wirken werden "niederpotent" und mehr antipsychotisch wirkende Mittel werden "hochpotent" genannt. Ein typisches "hochpotentes" Mittel ist z.B. Haldol, ein typisches "niederpotentes" Eunerpan. Man kann die Neuroleptika auch in sogenannte "typische" und "atypische" Neuroleptika einteilen. Unter typisch zhlt man hierbei die "Standardmedikamente" wie z.B. Haldol und Glianimon, atypisch nennt man diejenigen Medikamente, die eine gute Wirkung gegen die Psychose mit weniger krperlichen Nebenwirkungen wie Bewegungsstrungen verbinden. Zu Ihnen gehren z.B. Leponex und einige neue Entwicklungen wie Zyprexa und Risperdal.

Einige wichtige Risiken und Nebenwirkungen

Ich beschrnke mich in dieser Auffhrung auf einige wichtige Nebenwirkungen. Insgesamt sind Neuroleptika relativ gut vertrgliche Medikamente, die zwar eine Reihe von unangenehmen, aber kaum wirklich gefhrliche, d.h. lebensbedrohliche Nebenwirkungen haben; eine Ausnahme stellt hier z.B. das Leponex dar, das in einem deutlich hheren (aber immer noch kleinen) Prozentsatz als andere Neuroleptika zu schweren Strungen des Blutbildes fhren kann und bei dessen Verwendung daher regelmige Blutbildkontrollen durchgefhrt werden mssen.

Die hufigsten Nebenwirkungen der "typischen" (hochpotenten) Neuroleptika betreffen die Beweglichkeit des Patienten. Schon in den ersten Behandlungstagen knnen Reizerscheinungen wie Zungen- oder Blickkrmpfe auftreten, die sich jedoch prompt durch die Gabe von bestimmten Arzneimitteln (wie Akineton) unterbrechen lassen. Nach Wochen der Behandlung kann sich eine verminderte Beweglichkeit ausprgen, die einem Parkinsonsyndrom hnelt. Sollte so ein Zustand auftreten, mu man, wenn er sich auf die Gabe von Mitteln wie Akineton nicht ausreichend bessert, evtl. die Dosis reduzieren oder ein anderes Neuroleptikum whlen. Auch kann eine krperliche Unruhe auftreten, der man am besten mit einer Dosisreduktion oder der Gabe von Betarezeptorenblockern wie Dociton begegnet. All diese Nebenwirkungen verschwinden wieder, wenn das Medikament ausreichend vermindert oder abgesetzt werden kann. Es knnen jedoch nach lngerer Einnahme von Neuroleptika auch Sptdyskinesien (d.h. spte Bewegungsstrungen auftreten), die sich z.B. in unwillkrlichen Bewegungen von Mund, Zunge oder Extremitten uern knnen. Diese knnen ber lngere Zeit, manchmal auch auf Dauer bestehen bleiben. Sollten solche Strungen auftreten, wird neben einer speziellen Therapie ein vorsichtiges (aber nicht abruptes) Absetzen des Neuroleptikums empfohlen.

Auch psychische Nebenwirkungen knnen auftreten; dazu zhlen Mdigkeit, Antriebsmangel, Einengung der Gefhle und des Denkens und Milaunigkeit. Eine Abgrenzung zu den Symptomen der behandelten Krankheit kann schwerfallen, manchmal wird wohl auch den Neuroleptika zu schnell die "Schuld" fr ungewnschte psychische Zustnde gegeben. Gleichwohl mu man diese Nebenwirkungen schnell erkennen und z.B., wenn mglich, mit einer Verminderung der Dosis oder einem Wechsel des Medikamentes reagieren. Dies ist um so wichtiger da die Betroffenen unter diesen "von auen" hufig nur schwer beurteilbaren Nebenwirkungen subjektiv deutlich leiden knnen. Geht man nicht ausreichend auf sie ein, fhlen sie sich (zu Recht) im Stich gelassen und setzen die fr sie wichtigen Medikamente vielleicht ganz ab. Neuroleptika verschlechtern die Reaktionsfhigkeit und damit z.B. die Fhigkeit, Auto zu fahren.

Extrem selten kann eine lebensgefhrliche Komplikation, das sogenannte "maligne neuroleptische Syndrom" auftreten. Es ist gekennzeichnet durch Fieber, Bewutseinsstrungen, Muskelstarre und Vernderungen der Krperregulation und des Stoffwechsels. Andere mgliche Nebenwirkungen wie Verstopfung, Speichelflu (oder auch Mundtrockenheit), Blutdrucksenkung, Blasenentleerungsstrungen, Milchflu ,Allergien und die seltenen Blutbildstrungen mchte ich nur streifen.

Zu weiteren Risiken und Nebenwirkungen "beachten Sie die Packungsbeilage und sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker".

Diskussion

Eine neuroleptische Behandlung hat, wie jede Therapie mit einem wirksamen Arzneimittel, das Risiko von unerwnschten Nebenwirkungen. Bei schweren Krankheitsbildern mu hufig ein gewisses Ma an unerwnschten Wirkungen zumindestens whrend der akuten Phase in Kauf genommen werden. Aber auch das unterscheidet die Neuroleptika nicht von anderen Medikamenten. Ganz wichtig ist, da man die Betroffenen ber die mglichen Nebenwirkungen aufklrt und mit ihnen zusammen versucht, eine optimale Wirkung bei mglichst geringen Nebenwirkungen zu finden. Neuroleptika knnen wohl z.B. Mdigkeit oder Interessenverlust hervorrufen, aber nicht die Persnlichkeit bleibend verndern. Sie rufen keine Abhngigkeit hervor. Die Entdeckung der Neuroleptika im Jahre 1952 fhrte dazu, da erstmals Mittel mit einer gezielten antipsychotischen Wirkung zur Verfgung standen. Durch sie knnen viele Menschen, die ansonsten ber kurz oder lang aus der Gesellschaft "herausfielen" wieder ein "normales" Leben fhren. Bei der Diskussion um die Verwendung von Neuroleptika mu auch beachtet werden, da z.B. die Schizophrenie eine Erkrankung ist, die mit einer Sterblichkeit von 5-10% (durch Selbstttung), eine ernsthafte Gefhrdung fr das Leben mit sich bringt und daher unbedingt behandelt gehrt. Gerade aber in der Behandlung der Schizophrenie sind Neuroleptika unersetzlich.

Auer dem falschen Ruf der Neuroleptika belasten 2 Probleme den Umgang mit diesen Mitteln. Erstens knnen, wie oben erwhnt, schon in der ersten Zeit der Behandlung unangenehme, wenn auch zumeist nicht gefhrliche Nebenwirkungen auftreten. Diese knnen besonders bei nicht gengend aufgeklrten und/oder nicht einsichtsfhigen Patienten zu Angst und einer Ablehnung der Medikamente fhren, so da sie die Mittel wieder absetzen. Zum anderen knnen nach jahre- bis jahrzehntelangen Gebrauch spte Bewegungsstrungen auftreten, die evtl. einer Therapie nicht ausreichend zugnglich sind (auch hier ist brigens das eingangs gescholtene Leponex eine Ausnahme; unter diesem Medikament treten praktisch keine Sptdyskinesien auf). Eine Langzeitbehandlung gerade mit klassischen (also "typischen") Neuroleptika mu daher gut berlegt werden. Fr die heute empfohlene vorbeugende Behandlung ber mehrere Jahre nach einer schizophrenen Episode spricht, da diese das ansonsten hohe Rckfallrisiko mit allen seinen Konsequenzen ganz entscheidend verringern kann.

Die pharmazeutische Forschung zielt schon seit Jahren darauf ab, Neuroleptika auf den Markt zu bringen, die weniger Nebenwirkungen verursachen. Als Folge davon wurden in den letzten Jahren eine ganze Reihe von "atypischen" Neuroleptika neu eingefhrt, die insgesammt deutlich besser vertrglich zu sein scheinen, insbesonders deutlich weniger Bewegungsstrungen verursachen als die klassischen Medikamente. Bei schweren, akuten Krankheitsbildern haben sie aber manchmal keine ausreichende Wirkung. Ein weiteres Problem ist, das sie sehr viel teurer sind als die herkmmlichen Medikamente. Das wird sich jedoch hoffentlich in einigen Jahren, wenn mehr Konkurrenz auf diesem Markt herrscht, von selbst geben.

Insgesamt betrachtet sind Neuroleptika wirksame Medikamente, fr die es in vielen Bereichen keine Alternative gibt. Sie mssen jedoch verantwortungsbewut angewendet werden. Die Betroffenen mssen ber ihre Nebenwirkungen aufgeklrt werden und der behandelnde Arzt mu auf das Auftreten von Nebenwirkungen reagieren und mit dem Patienten zusammen einen Weg der geringsten Nachteile mit grtmglicher Wirkung suchen.

 

 

Wirkungsweise der Neuroleptika

 

Die wichtigsten bertrgerstoffe des ZNS sind Dopamin, Noradrenalin, Serotonin, Acetylcholin, Gamma.Aminobuttersure, Glutaminsure und Glycin. Die Wirkungsweisen sind sehr unterschiedlich. Fr die klassischen Neuroleptika ist Dopamin der wichtigste bertrgerstoff. Fr die neueren atypischen Neuroleptika spielen insbesondere die Serotonin-Rezeptoren , in zweiter auch die Histamin- und Noradrenalinrezeptoren eine groe Rolle. Die zur Therapie der Schizophrenie eingesetzten klassischen Pharmaka blockieren Dopamin-Rezeptoren, so da eine Aktivierung durch die natrlichen Transmitter verhindert wird.

Im zentralen Nervensystem finden sich Dopamin.Rezeptoren vornehmlich in den Kerngebieten der nigrostriatalen Bahnen, den meso-limbisch-mesokortikalen Bahnen sowie im tuboinfundibulren System. Die nirgostriatalen Bahnen sind im wesentlichen fr die unbewute extrapyramidale Bewegungskonzeption zustndig. Im mesolimischen und mesokortikalen System werden die Gedchtnis-, Lern- und emotionalen Prozesse gesteuert sowie der Aktivittsstatus determiniert. Im tuberoinfundibulren System wird die Prolaktinregulierung gesteuert.

 

Die dopaminergenen Hauptbahnen im menschlichen Gehirn

 

Dopamin wird aus der natrlich vorkommenden Aminosure Tyrosin synthetisiert

Biosynthese der Hormone des Nebennierenmarkes

Durch einen elektrischen Impuls entlang der Nervenfaser wird Dopamin in den synaptischen Spalt freigesetzt und wirkt hier auf die Rezeptoren ein. Dopamin wird dann in die Nervenendigung aufgenommen und ber die Monoaminooxidyse (MAO) oder extraneuronal durch die Katechol-O-methyl-transferase  (COMT) inaktiviert. Es gibt zwei Gruppen von Dopaminrezeptoren, die sog. D1-Familie (D1 und D5) und die D2-Familie (D2, D3, D4) und Autorezeptoren (D2a) Darber hinaus gibt es einen prsynaptischen Dopaminrezeptor, der die Rckresorption und damit den Abbau des Dopamin steuert. Die D1-verwandten Rezeptoren erhhen die Konzentration des zyklischen Adenosinmonophosphat (cAMP), der dann als second messanger wirkt. Die D2-Familie wirkt antagonistisch, d. h. inhibitorisch auf die cAMP-Bildung.

Diverse Dopamin-Rezeptoren

 

Die Dopaminaktivitt im frontalen Kortex bewirkt eine Dopaminminderaktivitt im mesolimbischen System und umgekehrt. Daher ist oft bei der Schizophrenie eine schizophrene Minussymptomatik (Antriebsstrung, gedankliche und sprachliche Verarmung, Affektverflachung, sozialer Rckzug) mit einer mesolimbischen beraktivitt im Sinne der Plussympthomatik (akut-produktive Symptome, Wahnvorstellungen, Halluzinationen etc.) verbunden. Die meisten Neuroleptika dmpfen das beraktive Dopaminsystem im limbischen Hirnareal. Ziel ist der mesolimbische D2-Rezeptor. Die Relation der D2- zur D1-Affinitt bestimmt somit auch die Potenz des Neuroleptikums.

 

Unterschiedliche Affinitt verschiedener Neuroleptika zu D1 (grn-dargestellt) - und D2 (blau-dargestellt) Rezeptoren

 

Daneben blockieren die unterschiedlichen Neuroleptika die bertrgerstoffe Noradrenalin , Serotonin, Acetylcholin und Histamin. Dadurch erklren sich die sedierenden, blutdrucksenkenden und vegetative Nebenwirkungen. Die Blockade von D2-Rezeptoren im nigrostrialen System hat erhebliche extrapyramidale Nebenwirkungen d. h. eine parkinsonhnliche Symptomatik zur Folge. Gesucht wurde daher nach Neuroleptika, die einen antipsychotischen Effekt ber andere Transmittersysteme z. B. ber eine antiserotonerge Wirkung entfalten knnen oder die selektiv im limbischen System wirken knnen.

Damit sollen insbesondere die extrapyramidalen Strungen und die gefrchteten Sptdyskinesien vermieden werden. Neuroleptika, die diese Kriterien erfllen, werden als atypisch bezeichnet. Gewnscht ist neben dem Fehlen der extrapyramidalen Nebenwirkungen eine positive Beeinflussung der Minussymptomatik. 

Am Beispiel des Clozapin wurde hier die Bedeutung der Affinitt zu dem D4-Rezeptor betont. Auerdem fhrt die frontale D2-Blockade zu einer pharmakogenen Minussymptomatik. Bei den neuen atypischen Neuroleptika ist der Serotin-5-HT2-Rezeptor bedeutsam geworden. Die neuen Neuroleptika sollen daher bei optimaler Konstellation den zentralen 5-HT2-Rezeptor blockieren und eine selektive mesolimbische D2-Blockade erreichenn, um somit die Negativsymptomatik zu verbessern und die Plussymptomatik im Zaum zu halten. Weiterhin soll eine Affinitt zu den cholinergen Muscarin-Rezeptoren vermindert werden, die Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit etc. bedingen. Auch soll die Affinitt zu den Histamin-Rezeptoren begrenz werden, da hierdurch Mdigkeitseffekte und evtl. Gewichtssteigerung zu beobachten sind. Durch die blockierende Funktion der 5-HT2-Rezeptoren wird im Nebenschlu eine Stimulation der 5-HT1a-Rezeptoren bewirkt, welche zu einer Aktivierung des Dopaminstoffwechsels im frontalen Kortex fhren und gleichzeitig einen antidepressiven Effekt haben.

Legende zu den Abbildungen A) - D)

A) Normalzustand der Dopamin-Freisetzung

B) Pathologischer Zustand beim Psychotiker mit akut-produktiver Symptomatik (schizophrene Plussymptomatik): exzessive Freisetzung von Dopamin und berstimulation postsynaptischer Dopamin- Rezeptoren

C) Akute Applikation von Neuroleptika

D) Lnger dauernde Neuroleptikaverabfolgung

Die akute Applikation von Neuroleptika bewirkt durch Blockade der prsynaptischen Rezeptoren eine vermehrte Dopaminausschttung und durch die Blockade der postsynaptischen Rezeptoren zunchst eine Steigerung der Dopamin-Feuerungsfrequenz, so da sich hier klinisch oft Frhdyskinesien bei noch nicht guter Verbesserung der Plussymptomatik gesehen wird. Erst bei lngerer Neuroleptikagabe wird eine Blockade der postsynaptischen Dopamin-Rezeptoren erreicht. Dieses Phnomen erklrt der verspteten Wirkungseintritt vieler Neuroleptika. Nach lngerdauernder Neuroleptikagabe werden jedoch D2-Rezeptoren supersensitiv und es kommt kompensatorisch zu einer Erhhung der Rezetorenanzahl insbesondere im nigrostriatalen System, welches zu den gefrchteten Sptdyskinesien fhren kann.

Naturmig zeigt sich die Sptdyskinesie oft nach Dosisreduzierung der Neuroleptika, welches bei einem schizophrenen Residualzustand oft mglich ist und auch durchgefhrt wird. Weiterhin kann durch langfristige Gabe von Neuroleptika eine Verringerung der gabaergen Neuronen im Striatum eintreten.. Dieses kann zu der bekannten Bewegungsstrung der tardiven Dyskinesien fhren.

 

Konventionelle Neuroleptika

1. Hochpotente Neuroleptika

Ausgeprgte antipsychotische und psychomotorisch dmpfende Wirkung; keine oder geringe sedierende, schlafanstoende und vegetataiv beruhigende Wirkung:

Benperidol (z.B. Glianimon)
Bromperidol (z.B. Impromen, Tesoprel)
Flupentixol (Fluanxol)
Fluphenazin (z. B. Dapotum, Lyogen)
Fluspirilen (z. B. Imap)
Haloperidol (z. B. Haldol-Janssen)
Perphenazin (z. B. Decentan)
Pimozid (z. B. Orap)
Trifluoperidol (Triperidol)

2. Mittelpotente Neuroleptika

Mittelstarke antipsychotische und gute psychomotorisch dmpfende Wirkung; ausgeprgte sedierende, schlafanstoende und vegetativ beruhigende Wirkung:

Clopenthixol (Ciatyl)
Perazin (z. B. Taxilan)
Zuclopenthixol (Ciatyl-Z)
3. Schwachpotente Neuroleptika

Milde bis sehr geringe antipsychotische Wirkung; gut ausgeprgte sedierende, schlafanstoende und vegetativ beruhigende Wirkung:

Chlorprothixen (z. B. Truxal)
Levomepromazin (z. B. Neurocil)
Melperon (Eunerpan)
Pipamperon (Dipiperon)
Promazin (Protactyl)
Promethazin (z. B. Melleril)
4. Depot-Neuroleptika

Vor allem indiziert fr die Langzeittherapie chronisch schizophrener Psychosen:

Clopenthixoldecanoat (Cityl-Z Depot)
Flupentixoldecanoat (Fluanxol Depot)
Fluphenazindecanoat (z. B. Dapotum D, Lyogen Depot) 
Fluspirilen (z. B. Imap)
Haloperidoldecanoat (Haldol-Janssen-Decanoat)
Perphenazinnantht (Decentan-Depot)

 

Atypische Neuroleptikax 

1. Substanzen mit reduzierter Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen:

Sulpirid (z. B. Dogmatil)*
* Sulpirid besitzt in niedriger Dosierung (300 mg/die) eine antidepressive Wirkung

2. Substanzen mit keiner bzw. reduzierter Inzidenz von extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen und erweiterem antipsychotischen Wirkungsspektrum (zustzlich gnstige Beeinflussung von schizophrener Minussymtomatik):

Clozapin (Leponex)
Olanzapin (Zyprexa)
Quetiapin (Seroquel)*
Risperidon (Risperdal)  
Sertindol (Serdolect)- z. Zt. vom Markt genommen wegen pathologischer QT-Verlngerung mit den entsprechenden kardiologischen Zwischenfllen
Ziprasidon
Zotepin (Nipolept)

 

 

Entaktualisierung    ca. 1 Woche

Stabilisierung        ca. 2-6 Wochen Erhaltungstherapie
----------->

hochakute Sympto-     matik

 

------------>
hochpotente           klassische Neuroleptika

+ Sedierung

vorsichtige berlapapende Umstellung auf atypische Neuroletika                  
zuerst Beibehaltung , dann sehr vorsichtige Reduktion eventueller Antiparkinsonmittel

Sedierung sehr langsam ausschleichen

initial z.B. Haloperidol i.m. + Sedierung z.B. Lorazepam oral bis 10 mg pro Tag oder z.B. Pipamperon bzw. Promethazin nach Bedarf sobald wie mglich atypische Neuroleptika Sedierung sehr langsam ausschleichen
 

akute Sympto-  matik

 

atypische Neuroleptika: Auftitrieren in der Regel auf 4 - 6 mg mindestens drei Tage

+ Sedierung (bei agitierten Patienten)                          z.B. Lorazepam bis 10 mg pro Tag  oder z. B. Pipamperon bzw. Prometazin, nach Bedarf

anzustrebende Dosis fr die Erhaltungstherapie:     4 - 6 mg 1x tglich

   Sedierung sehr langsam                ausschleichen                                (Beginn frhestens nach zwei  Wochen Therapie)    

 

chronische Sympto-     matik

 

chronisch produktiv 

Minussmptomatik (primr, sekundr)

atypische Neuroleptika langsam aufdosieren langsame Umstellung auf atypische Neuroleptika (berlappende Therapie)

+ evtl. Sedierung

sehr vorsichtige und langsame Reduktion der Vormedikation (auch Antiparkinsonmittel)

 

Rezeptorbindungsprofile diverser Neuroleptika in vitro

Butyrophenone

Weitgehend selektive Dopamin-Antagonisten (hohe antipsychotische Wirkung) bzw. Seratonin-Antagonnisten (hohe anxiolytische Wirkung), geringe Substanzbelastung , gute Organvertrglichkeit (Herz, Leber, Niere, Blut).



Bindung an:

D
Dopaminrezeptoren

S
Serotoninrezeptoren

 

N
Alpha-1-adrenerge Rezeptoren = Noradrenalinrezeptoren

H
Histaminrezeptoren

A
Acetylcholinrezeptoren

Die oralen antipsychotischen Tagesgaben entsprechen untereinander den quantitativen Verhltnissen neuroleptischer Schwellendosen.

 

Benperidol
z. Zt. strkstes Neuroleptikum, hohe D2-Rezeptoraffinitt 
Halbwertszeit Serumelimination: 4,1 Std.

Bromperidol
hochselektiver Dopamin- Antagonist, hohe D2-Rezeptoraffinitt
 Halbwertszeit der  Serumelimination: 26 Std.

Haloperidol
selektiver Dopamin- Antagonist, hohe D2-Rezeptoraffinitt
 Halbwertszeit der Serum- elimination: 14 - 21 Std.

 

Melperon
geringe D2-Rezeptoraffinitt, hohe Noradrenalinrezeptorblockade (Alpha-1-adrenerge Rezeptoren) Halbwertszeit Serumelimination: 3 - 4 Std.

Pipamperon
selektiver Serotonin S2-Antagonist 
Halbwertszeit der Serumelimination: ca. 3 Std.

Trifluperidol
hohe D2-Rezeptoraffinitt Halbwertszeit der Serumelimination: 3 - 5 Std.

 

Diphenylbutylpiperidine

Weitgehend selektive Dopamin-Antagonisten (hohe antispychotische Wirkung), geringe Substanzbelastung, gute Organvertrglichkeit (Herz, Leber, Niere, Blut).

 

Fluspirilen
hohe Dopamin-Rezeptoraffinitt 
Halbwertszeit der Serumelimination: 
ca. 1 Woche

Pimozid
hochselektiver Dopamin-Antagonist
Halbwertszeit der  Serumelimination: 
ca. 55 Std.

 

Phenothiazine (trizyklische Neuroleptika)

Sehr unterschiedliche Rezeptorbindungsprofile, grtenteils aspezifische Dopamin-Antagonisten

 

Chlorpromazin
geringe D2-Rezeptorenblockade, vor allem Noradrenalinrezeptoren- blockade (Alpha-1-Rezeptoren), Halbwertszeit der Serum- elimination: ca. 30 Std.

Levomepromazin
geringe D2-Rezeptorenblockade, vor allem Noradrenalin-Histamin- Rezeptorenblockade,  Halbwertszeit der Serumelimination:  24 Std.

Promazin
ausgeprgte Noradrenalin- Histamin-Rezeptorenblockade,  Halbwertszeit der Serum- elimination: 7  Std.

 

Phenothiazine

 

Perazin
mittlere D2-Rezeptorenblockade, deutliche Noradrenalin-Histamin- Rezeptorenblockade,  Halbwertszeit Serumelimination: ca. 35 Std.

Thioridazin
geringe D2-Rezeptorenblockade, ausgeprgte Noradrenalin-Rezeptorenblockade, annhernd gleiche Serotonin-, Histamin- u. Acetylcholin- Rezeptorenblockade, Halbwertszeit der Serumelimination: 16 - 24 Std.

 

Fluphenazin
ausgeprgte Affinitt zu D2-Rezeptoren (hoch- potentes Neuroleptikum), auch eine mittlere Noradrenalin-Histamin-Rezeptorenblockade,  Halbwertszeit Serumelimination: ca. 16 Std.

Perphenazin
ausgeprgte Affinitt zu D2-Rezeptoren (stark neuroleptische Eigenschaften), ausgeprgte Histamin-Rezeptorenblockade,  Halbwertszeit Serumelimination: 20 Std.

 

Thioxanthene

(trizyklische Neuroleptika, den Phenothiazinen vergleichbar)

 

Chlorprothixen
geringe D2-Rezeptorenaffinitt, hauptschlich Noradrenalinrezeptorenblockade, auch Bindungen an Serotonin-, Histamin- und Acetylcholinrezeptoren, Halbwertszeit der Serumelimination: 8 - 12 Std.

Flupentixol
ausgeprgte Affinitt zu D1- und D2-Rezeptoren (starke neuroleptische Eigenschaften), aber auch deutliche Serotonin- Noradrenalinrezeptorenblockade, Halbwertszeit der Serumelimination: 20 - 40 Std.

 

Benzamide

 

Sulpirid
atypisches Neuroleptikum, mige Affinitt zu D2-Rezeptoren (selektiv), kaum weitere Rezeptorenblockade, Halbwertszeit der Serumelimination: ca. 8 Std.

 

Dibenzoenpin

(trizyklisches Neuroleptikum)

 

Clozapin
atypisches Neuroleptikum mit positiver Beeinflussung der Minussymptomatik, geringe Affinitt zu D2-Rezeptoren, deutliche Serotonin-, Noradrenalin-, Histamin- und Acetylcholin- Rezeptorenblockade, starke anticholinerge Eigenschaften, Halbwertszeit der Serumelimination: 16 - 23 Std.

 

Dibenzothiepin

(trizyklisches Neuroleptikum)

 

Zotepin
atypisches Neuroleptikum mit antidepressivem Effekt, auch positive Beeinflussung der Minussymptomatik; S2/D2-Antagonist, zustzlich Affinitt zu Histamin- und Noradrenalinrezeptoren, geringe Affinitt zum Acetylcholinrezeptor, 
Halbwertszeit der Serumelimination: 13 - 16 Std.

 

Thienobenzodiazepin

 

Olanzapin
atypisches Neuroleptikum mit positiver Beeinflussung der Minussymptomatik, potentere Affinitt zu S2- als zu D2-Rezeptoren, zustzlich Affinitt zu Histamin-, Noradrenalin- und Acetylcholin- Rezeptoren, deutliche anticholinerge Eigenschaften, 
Halbwertszeit der Serumelimination: 33 - 51 Std.

 

Benzisoxazol

 

Risperidon
atypisches Neuroleptikum mit gnstigem Einflu auf Minus- und Plussymptomatik, zustzlich antidepressiver Effekt; potenter S2/D2-Antagonist (besonders ausgewogenes Affinittsverhltnis, Serontonin-S2 = 5-HT2A-Rezeptor), auch Affinitt zu Histamin- und Noradrenalinrezeptoren, ohne Affinitt zu Acetylcholinrezeptoren 
Halbwertszeit der Serumelimination: 3,6 Std. (Risperidon), 
22 Std. (9-OH-Risperidon, wichtigster aktiver Metabolit)

 

Phenylindol

(z.Zt. wegen pathologischer QT-Verlngerung vom Markt genommen).

 

Sertindol
atypisches Neuroleptikum mit gnstigem Einflu auf Minus- und Plussymptomatik, potenter S2/D2-Antagonist, deutliche Affinitt zu Alpha-1-Noradrenalin-Rezeptoren, jedoch fast keine Beeinflussung von Acetylcholin- und Histaminrezeptoren
Halbwertszeit der Serumelimination: ca. 72 Std.

(z.Zt. vom Markt genommen wegen pathologischer QT-Verlngerung mit den entsprechenden kardiologischen Zwischenfllen).

 

Amisulprid (Solian)

Bindungsprofil: Amisulprid bindet hochselektiv an D3-/D2-Dopaminrezeptorsubtypen. Dabei zeigt Amisulprid eine Bindungsprferenz fr Dopaminrezeptoren im limbischen Bereich. In hherer Dosierung kommt es zu einer Blockade postsynaptischer D3-/D2-Rezeptorsubtypen. In niedriger Dosierung kommt es zu einer selektiven Bindung an prsynaptische Autorezeptoren mit verstrkter dopaminrer Transmission.

Anwendungsgebiete: Amisulprid ist fr die Behandlung von akuten chronisch-schizophrenen Strungen mit Affektverflachung, emotionalen und sozialen Rckzug geeignet.

Dosierung: Es knnen tglich 50 bis maximal 800 mg Amisulprid eingenommen werden. Die Dosis soll langsam eingeschlichen und angepat werden. An Nebenwirkungen gibt der Hersteller Schlaflosigkeit, Angst, Agitiertheit, Schlfrigkeit, Schwindel sowie gastrointestinale Strungen, belkeit, Erbrechen und Mundtrockenheit an.

 

Quetiapin (Seroquel)

Quetiapin ist ein Dibenzothiazepinderivat. Der Wirkmechanismus beruht im wesentlichen auf einer Antagonisierung der Dopamin-D2-Rezeptoren und der Serotonin-5HT2-Rezeptoren. Es besteht dabei eine Dominanz der Bindung zum 5HT2-Rezeptor. Darauf wird die gute Wirksamkeit auch auf negative Symptome bei fehlenden extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen bezogen. Es bestehen jedoch auch Antagonisierungen des Histamin-H1-Rezeptors und des andrenergen Alpha1-Rezeptors. Daruf beziehen sich die beobachtete Sedierung und die beobachteten Strungen der orthostatischen Regulationen.

An Nebenwirkungen wird eine Senkung des Schilddrsenhormonspiegels angegeben. Weiterhin wird Mundtrockenheit, Rhinitis, Verdauungsstrungen und Obstipation und Hypotonie vom Hersteller angegeben. Daneben soll eine begrenzte Gewichtszunahme in den ersten Behandlungswochen auftreten. Kontrollbedrftig sind auch die Serumtransaminasen (GPT und GOT). Weiterhin ist der Serumtriglyzerid und der Cholesterinspiegel zu kontrollieren, da gelegentlich Anstiege beobachtet wurden. Darber hinaus wurden Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit und Schwindelgefhle beobachtet.

Dosierung: Die Dosis soll einschleichend mit zweimal 25 mg beginnen. Eine Aufdosierung je nach Vertrglichkeit und Wirksamkeit bis zu zweimal 200 mg wird vom Hersteller empfohlen.

 

Ziprasidon

Ziprasidon ist ein atypisches Neuroleptikum zur Behandlung von Psychosen aus dem schizophrenen Formenkreis. Die Wirksamkeit betrifft vor allem einen Serotonin- 5-H-T2a- und Dopamin-D2-Rezeptorantagonist mit einer wesentlich hheren Affinitt zu den 5-H-T2a-Rezeptoren (ca. 11 : 1). Weiterhin ist Ziprasidon ein 5-H-T1a-Agonist und ein 5-H-T1d- sowie 5-H-T2c-Antagonist. Weiterhin wurde eine Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmung beschrieben. Anticholinerge, antihistamerge und antiadrenerge Eigenschaften fehlen weitgehend. Klinische Studien weisen darauf hin, da eine Wirksamkeit auf produktive psychotische Symptome und auch auf die Negativsymptomatik besteht. Auch eine antidepressive Wirkung wurde wiederholt beschrieben. Positiv anzumerken ist, da im Gegensatz zu anderen Neuroleptika eine Gewichtszunahme nicht beobachtet wurde. Bezglich der Nebenwirkungen ist eine Verlngerung der QT-Zeit (EKG-Vernderung) beobachtet worden. Zu bedenken ist, da das QT-Intervall bei Ziprasidon strker als bei Haldoperidol, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, aber weniger als bei Thioridazin verlngert wird. Vorsicht ist somit bei Patienten mit kardialen berleitungsstrungen geboten. Insbesondere die Kombination mit Medikamenten, die ebenfalls eine QT-Verlngerung herbeifhren, ist problematisch. Die QT-Zeitverlngerung ist jedoch nicht in der Dimension vergleichbar mit Sertindol, welches wegen dieser Problematik vom Markt genommen wurde. Die blichen EKG- und Laborkontrollen, wie sie bei anderen Neuroleptika auch erforderlich sind, drften auch bei Ziprasidon ausreichend sein. Patienten, die eine QT-Verlngerung haben, sollten jedoch in jedem Fall kardiologisch abgeklrt werden, bevor eine Medikation mit Ziprasidon erfolgt. Hufigste Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, 22 %, gegenber 16 % bei Placebo, 14 % Schlfrigkeit gegenber 8 % bei Placebo, 8 % Schwindel gegenber 6 % bei Placebo.

 

 

Antidepressiva

 

Antidepressiva gehren zu den weltweit am hufigsten verordneten Medikamenten. Auch wenn die Ursache der Depression letztlich nicht sicher bekannt ist, gibt es eine Reihe von Vernderungen des Hirnstoffwechsels, die mit Medikamenten gebessert werden knnen. Die verschiedenen Antidepressiva haben ein unterschiedliches Wirkungsprofil. Dieses ist der depressiven Symptomatik anzupassen. Neben der depressionslsenden und stimmungsaufhellenden Wirkung gibt es Antidepressiva, die mehr antriebssteigernd wirken. Andere wirken mehr beruhigend und ausgleichend. Die Wahl des jeweils gnstigsten Antidepressivums solle sich rein nach der Symptomatik richten und unabhngig sein von den jeweiligen nosologischen Konzepten.

Bercksichtigt werden mssen auch Nebenwirkungen. Die hufigsten Nebenwirkungen sind Mdigkeit, Mundtrockenheit, Gewichtszunahme und Beeinflussung der Herz-Kreislauf-Funktion. Der Einsatz von Antidepressiva ist immer im Rahmen eines gesamten therapeutischen Konzeptes zu sehen. Die Gabe bzw. Einnahme von Antidepressiva mu somit auch mit den rztlichen, psychiatrischen, psychotherapeutischen und soziotherapeutischen Manahmen abgestimmt werden.

Im folgenden wird die Wirkungsweise der Antidepressiva theoretisch und in ihrer praktischen Form aufgefhrt:

 

 

Wirkungsweise der Antidepressiva

 

Die wichtigsten bertrgerstoffe des ZNS sind Dopamin, Noradrenalin, Serotonin, Acetylcholin, Gammaaminobuttersure, Glutaminsure und Glycin. Die Wirkungsweisen sind sehr unterschied lich. Fr Depressionen sind in erster Linie Noradrenalin, Serotonin, Acetylcholin von Bedeutung.

Noradrenalinhaltige Neurone kommen vornehmlich im Hypothalamus, Kleinhirn und Vorderhirn vor. Bei der Depression wird ein Mangel, bei der Manie ein berschu an Noradrenalin diskutiert.

Serotoninhaltige Neurone sind im gesamten Nervensystem vorhanden. Besonders hufig kommen sie im Hirnstamm vor. Serotin ist fr die Steuerung des Schlaf-Wachzustandes erforderlich. Es reguliert die Krpertemperatur und ist an der emotionalen Bewertung von Wahrnehmen beteiligt. Insbesondere bei der endogenen Depression wird ein Serotoninmangel diskutiert.

Acetylcholin kommt vorwiegend in der Hirnrinde und in den Basalganglien vor. Acetylcholin ist ebenfalls an der Schlaf-Wachregulierung beteiligt und exitatorischer bertrger in den Basalganglien. Eine Erhhung der cholinren Aktivitt wird in Zusammenhang mit Depressionen gesehen. Eine verminderte cholinre Aktivitt wird bei Manien beobachtet.

I. Klassische Hypothese (Amindefizithypothese)

1. Grundlagen:

a) Noradrenalin wird aus Thyrosin ber L-Dopa und Dopamin gebildet. Die Ausschttung in den synaptischen Spalt ist Kalziumionen-abhngig. Noradrenalin erregt postsynaptisch Alpha 1- und Beta 1-Rezeptoren. Weiterhin erregt Noradrenalin prsynaptisch Alpha 2-Rezeptoren. Hierbei handelt es sich aller Wahrscheinlichkeit um eine Rckkopplungshemmung, d. h. durch Anstieg des Noradrenalinspiegels im synaptischen Spalt wird die Produktion und Ausschttung des Noradrena- lins in den synaptischen Spalt vermindert. Noradrenalin wird durch Rckresorption eliminiert.

Biosynthese der Hormone des Nebennierenmarks

 

b) Serotonin wird aus der Aminosure Tryptophan gebildet. Der Abbau des Serotonins erfolgt ber die Monoaminooxidase zu fnf Hydroxyindolessigsure. Elimination erfolgt hnlich wie beim Noradrenalin durch prsynaptische Rckresorption.

 

 

Das hier diskutierte Modell ist anhand der klassischen trizyklischen Antidepressiva entwickelt worden. Fr das Serotonin bestehen vergleichbar zum Noradrenalin postsynaptische Rezeptoren (5HT 1A, 5HT2 und 5HT3) sowie ein prsynaptischer Serotoninrezeptor, der hnlich wie der Alpha 2-Rezeptor die Rckresorption und die Ausschttung des Serotonins steuert. Insbesondere dem 5HT 1A-Rezeptor schrieb man eine anxiolytische und psychomotorisch dmpfende, d. h. sedierende Wirkung stimmungsaufhellende und depressionslsende Wirkung sowie psychomotorische Wirkung zu.

c) Die klassischen trizyklischen Antidepressiva teilte man in drei Typen auf

Desimipramintyp (stark aktivierend und depressionslsend)

Imipramintyp (primr depressionslsend, psychomotorisch leicht aktivierend) und den

Amitriptylintyp den depressionslsenden sedierenden und angstlsenden Typ zu.

 

2. Wirkungsmechanismen
a) Aktivierende Wirkungsaspekte:

Bezglich der Neurotransmitter wurde postulliert, da die Erhhung  des Noradrenalinspiegels im synaptischen Spalt vorwiegend psychomotorisch  aktivierend wirkt, whrend die Erhhung des Serotonins eher anxiolytisch und stimmungsaufhellend wirkt.

b) Sedierende Wirkung:

Die sedierende Komponente lt sich durch dieses Schema schlecht erklren. Sie wird in erster Linie durch einen zustzlichen Rezeptor, den Histamin-H1-Rezeptor postulliert, an welchen die trizyklischen Antidepressiva unterschiedlich stark binden. Ein zustzlicher Rezeptor, der von Bedeutung ist, ist der Acetylcholinrezeptor. Auch ber den Acetylcholinrezeptor wird eine gewisse Sedation beschrieben.

 

 

3. Zeitlicher Wirkungsverlauf der Antidepressiva

Bei akuter Verabreichung wird hauptschlich die neuronale Wiederauf- nahme von Noradrenalin und Serotonin gehemmt. Beide Neurotransmitter reichern sich im synaptischen Spalt an. Bei lngerfristiger Gabe von Antidepressiva vermindert sich kompensatorisch die Zahl der postsynaptischen noradrenergen Betal-Rezeptoren (Beta-down-Regulation). Gleichzeitig ergibt sich eine verminderte Empfindlichkeit dieser Rezeptoren. Auch prsynaptische noradrenergene Alpha2-Rezeptoren werden weniger empfindlich, wodurch der Noradrenalinspiegel durch vermehrte Freisetzung ansteigt. Postsynaptische Alphal-Rezeptoren werden dagegen berempfindlich. Dieses bedeutet funktionell eine Beta-down-Regulation und eine Supersensitivitt von Alphal-Rezeptoren, welche synergistisch ist mit einer Antriebssteigerung.

Legende zu den Abbildungen A) - D)

A) Normalzustand der Transmitterfreisetzung und -wirkung

B) Pathologischer Zustand beim depressiven Kranken

C) Akute Gaben von Antidepressiva

D) Lngerfristige Gabe von Antidepressiva 
     (antidepressiver Effekt)

4. Serotoninwirkung:

Durch Serotonin werden die 5HT1A- und 5HT2-Rezeptoren stimuliert, wobei diese eine antagonistische Wirkung haben. Die 5HT1A-Rezeptoren fhren zu einer Angstlsung und Stimmungsauf- hellung, whrend die 5HT2-Rezeptoren antagonistisch wirken. Die 5HT3-Rezeptoren knnen zu den bekannten Nebenwirkungen wie belkeit und Druckgefhlen fhren. Ein weiterer Effekt ist die Steigerung der GABAergenaktivitt im Frontalhirn, welche insbesondere nach lngerer antidepressiver Gabe von trizyklischen Typ beobachtet werden. Dieses fhrt zu einer stimmungsausgleichenden und anxiolytischen Wirkung.

5. Weiterentwicklungen:

Ausgehend von der Amindefizithypothese werden einerseits Monoaminoxidasehemmer entwickelt, die durch Hemmung der Monominoxidase den Abbau von Noradrenalin und Serotonin hemmen und damit zu einer Erhhung der beiden Transmitter im synaptischen Spalt fhren. Bekanntester Vertreter ist das Moclobemid (Aurorix). Aber auch die Wirkungsweise von sog. Phyto-Antidepressiva wie z. B. Johanniskraut wird ber diesen Mechanismus erklrt. Eine Weiterentwicklung der trizyklischen Antidepressiva bestand auch in der Entwicklung der tetrazyklischen Antidepressiva, die relativ hoch selektiv die Noradrenalinwiederaufnahme hemmen (Meaverin, Maprotilin), jedoch auch Blockaden der Histamin-H1-Rezeptoren und Acetylcholinrezeptoren bedingen und somit auch sedierende und anticholinerge Nebenwirkungen haben. Als Alternative stehen hochselektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (Fluvoxamin, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin) zur Verfgung.

6. Zusammenfassende Bewertung:

Die Wirkungsweise der verschiedenen Antidepressiva ist somit sehr komplex und durch Interaktion multipler Transmittersysteme definiert. Auch wenn man immer versucht hat, Wirkungsprofile der Antidepressiva den Rezeptorbindungstypen zuzuordnen, ist die berlagerung so komplex, da eine sichere Systematik hier nicht aufgestellt werden kann, zumal die Amindefizithypothese in den letzten Jahren zunehmender Kritik unterworfen wurde, so da es z. Zt. insgesamt wahrscheinlich erscheint, da das Amindefizit ein wichtiger, jedoch nicht alles bestimmender Faktor bei der Genese von Depressionen bedeutet.

Biochemische Wirkungsweise und Wirkspektrum einiger Antidepressiva

 

Wirkprinzip der selektiven Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (z. B. Paroxetin)

II. Streachsenregulationsmodell

1. Grundlagen:

In den letzten Jahren ist die klassische Amindefizithypothese zunehmend unter Kritik geraten. Verschiedene Phnomene der Depressionen wie z. B. die bekannten Tagesschwankungen mit dem klassischen Morgentief wie auch saisonale Abhngigkeiten, die positive therapeutische Wirkung des Schlafentzugs und auch die positive Wirkung der Elektrokonvulsionsbehandlung lassen sich damit nur schwer erklren. Es sind eine Reihe neuer Aspekte bezglich der Wirkungsweise von Antidepressiva in den letzten Jahren gefunden worden. Hier soll exemplarisch ohne Anspruch auf Vollstndigkeit das Streachsenregulationsmodell diskutiert werden. Dieses erklrt die Depression als schwere Fehlregulation der hypothalamisch-hypophysren-adrenokortikalen Achse (HPA) bei Patienten mit Depressionen. Wie wir aus dem klinischen Alltag wissen, ist bei depressiven Patienten die basale Kortisolausschttung erhht. Weiterhin ergibt sich eine Nonsuppression im Dexametason-Suppressions-Test sowie eine abnorme neuroendokrine Antwort im Kortikothropin-Realising-Hormon (CRH-Simulationstest) wie auch in der Kombination beider Teste. Hier sei zum Verstndnis insbesondere des nichtrztlichen Lesers gesagt, da Kortisol von der Nebennierenrinde (5) ausgeschttet wird. Diese Ausschttung unterliegt einem Rckkopplungsmechanismus. Im paraventrikulren Nukleus des Hypothalamus ( ) wird das Neurohormon Corticothropin-Realising-Hormon CRH (=CRF; Corticothropin-Realising-Factor) synthetisiert. ber den Blutweg gelangt dieses zur Adenohypophyse (1) und stimuliert die Synthese und Freisetzung von ACTH, das wiederum die Nebennierenrinde (5) zur Kortisolproduktion stimuliert.

Es handelt sich hier also um ein streng hierarchisch gegliedertes Steuerungssystem, welches einer Rckkopplungshemmung unterliegt. Dem Hypothalamus ist der Hypocampus im basalen Temporallappen bergeordnet. Dort befinden sich eine Vielzahl von Kortisolrezeptoren. Wenn der Kortisolspiegel ber die Maen steigt, wird durch Stimulation dieser Rezeptoren das ganze hierarchische System (Hypocampus, Hypophyse, Nebennierenrinde) ausgebremst.

2. Einzelmechanismen

a. Ungengende Rckkopplungshemmung fhrt zu einem Anstieg des Kortisolspiegels im Blut.

Um die Wirkungsweise dieses Systems zu berprfen, gibt man ein synthetisches Glucokortikoid (Dexametason) am Abend um 23.00 Uhr und kontrolliert am nchsten Morgen die endogene Kortisolproduktion. Bei depressiven Patienten haben wir hier eine ungengende Rckkopplungshemmung beobachtet. D. h. trotz maximaler Stimulation der Kortisolrezeptoren war die endogene Kortisolproduktion nicht vermindert.

b. Erhhte Empfindlichkeit der Nebennierenrinde auf ACTH fhrt zu einem erhhten Kortisolspiegel im Blut.

Beginnt man die Stimulation in der Hierarchie eine Stufe tiefer, d. h. indiziert man CRH i.v., so zeigt sich, da bei depressiven Patienten die ACTH-Antwort vermindert ist, wobei jedoch der Kortisolspiegel im Blut gleich hoch wie bei Gesunden ist. Dieses spricht fr eine erhhte Empflindlichkeit der Nebennierenrinde auf ACTH, was auf eine langanhaltende berstimulation schlieen lt.

c. berproduktion von Vassopressin verstrkt die Wirkung von CRH.

Bei der Depression wird eine berproduktion von CRH und auch eine berproduktion von Vassopressin postulliert. Dieses wird ebenso wie CRH im PVN (paraventrikulrer Nukleus) des Hypothalamus synthetisiert und ins hypophysre Portalblut sezerniert. Dort verstrkt es die CRH-Wirkung an der Adenohypophyse und fhrt so der Streachsentheorie zufolge zu einem depressogenen Effekt.

3. Zusammenfassung:

Durch die Kombination des CRH und Dexametasontestes lt sich bei Depressiven die Kortisolproduktion erhhen, welches bei Gesunden nicht gelingt, da das Dexametson wie bei Rckkopplungshemmung die Kortisolausschttung blockiert. Insgesamt handelt es sich also um eine Fehlsteuerung der sog. Streachse.

Dieses Konzept ist durch Tierversuche besttigt worden. Wenn man Schimpansen CRH in das Ventrikelsystem injiziert, entsteht ein Symtomkomplex, den man beim Menschen Depressionen nennen wrde (Anxiogenese, Anorexie, Libidoverlust, psychomotorische Hemmung). Da Antidepressiva in die Streachsenregulation eingreifen, ist inzwischen wissenschaftlich belegt worden. Es wurde bewiesen, da nach Gabe von Maohemmern sowie auch nach trizyklischen Antidepressiva sich die Zahl der Glucokortikoidrezeptoren um 20 bis 25 Prozent erhht und da deren Empfindlichkeit zunimmt. Dies fhrt zu einer verbesserten Rckkopplungshemmung und somit zu einer geringer reagierenden Streachse. Weiterhin konnte bewiesen werden, da die CRH-Expression im paraventrikulren Nukleus des Hypothalamus signifikant vermindert und da es zu einer Abnahme des ACTH und des Kortisolspiegels im Blut kommt.

Interessant in diesem Zusammenhang (vielleicht kndigt sich hier ein Brckenschlag zur Psychoanalyse an) ist die Umweltabhngigkeit insbesondere in den ersten Lebensabschnitten des Streachsenmodells. Ratten, deren mittlere Lebenserwartung ca. zwei Jahre betrgt, wurden in den ersten 21 Tagen tglich whrend 15 Minuten von der Mutter getrennt. Die erwachsenen Tiere wurden sechs Monaten Stretests unterworfen. Die Tiere, die postnatal chronischen aber moderaten Streerfahrungen ausgesetzt wurden, reagierten auf Stresituationen wesentlich geringer mit ACTH- und Kortisolspiegelerhhungen und supprimierten im Dexametasonsuppressionstest beser als postnatal nicht manipulierte Tiere. Ich mchte an dieser Stelle darauf hinweisen, da es meines Wissens nach bisher wissenschaftlich die einzigen Beweise sind fr umweltbedingte, bleibende neuroendokrine Vernderungen, die durch frhkindliche Erfahrung zustande kam, und die sich molekularbiologisch im Gehirn erfassen lassen. Therapeutisch wurde vor dem Hintergrund dieses Modells eine Antimycoticum getestet (Ketokonazol). Es besitzt potente antiglucokortikoide Eigenschaften, die bislang als Nebenwirkung untersucht wurden. Verbesserungen einer depressiven Stimmungslage unter Verminderung des Kortisolspiegel wurden dabei beobachtet.

III. Neue Antidepressiva:

1. Zitalopram (Cipramil)

Zitalopram hat strukturell keine hnlichkeit mit bisher bekannten Antidepessiva. Es gehrt zur Klasse der selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSR). Besonderheit des Zitaloprams ist die Superselektivitt. Die Beeinflussung des serotonergen Systems ist 3400mal strker als die des noradrenergen Systems. Anticholinere und histamminre Nebenwirkungen sind damit nur sehr gering ausgeprgt. Indikation sind entsprechend des Wirkprofils bei allen Formen der Depressionen mit oder ohne Angstsymptomatik gegeben. Die Dosis entspricht 20 bis 60 mg, wobei in der Regel 20 mg ausreichen und 60 mg uerst selten erreicht werden. Der antidepressive Effekt entspricht dabei einer Standarddosierung von Amitriptylin oder Clomipramin. Das anticholinerge Nebenwirkungsspektrum ist jedoch deutlich geringer. Es gelten die blichen fr Serotonin-Reuptake-Hemmer bestehenden Kontraindikationen. Insbesondere ist die gleichzeitige Gabe von Maohemmern strikt verboten.

2. Mirtazapin (Remergil)

Dabei handelt es sich um ein sog. NaSSA, d. h. um ein noradrenerges und spezifisch serotonerges Antidepressivum. Es zeichnet sich in erster Linie durch seine stark hemmende Wirkung am Serotoninrezeptortyp 5HT2 aus. Darauf wird in erster Linie die angstlsende und schlafanstoende Wirkung bezogen. Demgegenber wird eine erhhte Empfindlichkeit des 5HT1-Rezeptors erwirkt.

Auch der 5HT3-Rezeptor wird antagonisiert. Demgegenber wird eine vermehrte Empfindlichkeit des Alphal- und Betal-Rezeptors postuliert. Die Reuptake-Eigenschaften fr Serotonin und Noradrenalin stehen hier nicht im Vordergrund. Eine einmalige Dosis zwischen 5 und 60 mg pro Tag reicht aus. Die Mehrzahl der Patienten kommen mit 15 bis 45 mg aus.

3. Venlafaxin (Trevilor)

Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor (SNRI)

Von Venlafaxin wird postulliert, da die antidepressive Wirkung frher einsetzt als bei den blichen Antidepressiva. Venlafaxin wirkt fnfmal strker auf die Serotonin- als auf die Noradrenalinwiederaufnahme. Es wird postulliert, da Muskarine, histaminerge und Alphal-adrenerge Rezeptoren nicht beeinflut werden. Die Dosis liegt zwischen 75 und 375 mg pro die. Wegen der gegenber den klassischen Serotonin-Reuptake-Hemmern krzeren Halbwertzeit wird die Gabe von zwei Dosen pro die empfohlen.

4. Reboxetin (Edronax)

Reboxetin ist ein selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer. Hier wird die Wiederaufnahme von 5-HT nur gering und von Dopamin gar nicht beeinflut. Dadurch wird postulliert, da gegenber den Serotonin-Reuptake-Hemmern eine berlegene Verbesserung von Antrieb, Motivation, Interesse und sozialen Aktivitten gesehen wird. Reboxetin soll auch wirksam sein bei schwer depressiven Patienten. Bedeutsam ist auch der schnelle Wirkungseintritt. Gegenber trizyklischen Antidepressiva sollen weniger anticholinerge kardiovaskulre Nebenwirkungen bestehen. Die Vertrglichkeit entspricht im wesentlichen dem SSRI. Eine Auftitration ist nicht erforderlich. Es knnen gleich 2 x 4 mg pro die beim Erwachsenen gegeben werden. Eine Zulassung fr den Kinder- und Jugendbereich ist noch nicht gegeben. Kognitive und psychomotorische Beeintrchtigungen werden selbst bei gleichzeitiger Gabe von Alkohol nicht beobachtet.

Die Grafiken wurden entnommen aus: "Differenzierter Umgang mit Antidepressiva ( ISBN: 3-9801479-8-3).

 

Wirkungsweise der Antiepileptika/Antikonvulsiva

 

Weitere Informationen ber Epileptologie

 

In unserer Praxis werden folgende Antiepileptika/Antikonvulsiva eingesetzt. Diese werden im folgenden in der Abkrzung aufgefhrt.

1.      Carbamazepin, CBZ

Oxaarbazepin OCB

Phenytom PHT

Valproat VPA

Gabapentin GBP

Lamotrigin LTG

Vigabatrin VGB

Felbamat FB

Tiagabin TG

Topiramat TP

Ethosuximid ESX

Sultiam SUL

Levetiracetam LTC

 

Wirkungsmechanismus der Antiepileptika/Antikonvulsiva

 

1. Hemmung spannungsabhngiger Natriumkanle

Folge: Hemmung der hochfrequenten repetiven Entladungen.

Wirkungsmechanismus von CBZ, OCB und PHT ausschlielich.

Hauptwirkung bei VPA, GBP und LTG.

2. Wirkung am Gaba-Rezeptor

Wirkung auf Chloridkanle

VGB hemmt Gaba-Abbau, Barbiturate und Benzodiazepine greifen direkt am Rezeptor an.

3. Hemmung von Thalamus -Calziumstrmen (T-CA-Gruppe)

Diese Calziumstrme sind Schrittmacher fr die drei Hz SPW-Komplexe.

ESX blockiert spezifisch diese Kanle, aber auch VPA.

4. Beeinflussung des NMDA-Rezeptorsystems (bisher keine spezifischen NMDA-Blocker wegen zu starker Nebenwirkungen)

Pharmakokinetik

Relevante Blutspiegel, d. h. Steady-State-Konzentrationen werden ca. nach der fnffachen Eliminationshalbwertzeit erreicht. Dies sind in der Regel mehrere Tage. Vorher sind Blutspiegelbestimmungen nicht sinnvoll. So hat z. B. PB eine Halbwertzeit von 70 Stunden. Dies bedeutet, da Steady-State erst nach 14 Tagen erreicht wird.

In der Regel sind die Blutspiegel proportional zur eingenommenen Medikamentenmenge. Ausnahme ist GBP wegen der Sttigung des enteralen Transportmechanismus. Bei Valproat besteht die Besonderheit der raschen Resorption (Lag-Time-Problem). Es knnen starke Spiegelschwankungen auftreten. Blutspiegel sind nur morgens nchtern relevant. Elimination und Abbau in der Regel in der Leber durch das mikrosomale Zytochrom-P-450-Oxidationssystem. Einige Antikonvulsiva insbesondere PHT zeigen eine Sttigungskinetik, d. h. geringe Dosissteigerung jenseits der Sttigung knnen extreme Spiegelsteigerungen zur Folge haben.

Beim Abbau gilt ebenfalls die fnf fache Eliminationshalbwertzeit, bis keine Substanz im Organismus wirksam ist.

Verkrzung der Halbwertzeit durch eine Enzyminduktion ist insbesondere bei CBZ, PHT und PB bekannt.

Konkurrenz um das abbauende Enzym verlngert die Halbwertzeit unterschiedlicher Antikonvulsiva. Dieses ist bei allen Antikonvulsiva bekannt. Ein besonders ausgeprgtes Beispiel ist die Interaktion von VPA und LTG (siehe unten).

Indikationen:

ACTH: West- und Lennox-Gastaut-Syndrom, bei Erwachsenen unwirksam.

Sultiam: Benigne fokale Epilepsie

CBZ und PHT: Fokale und sekundr generalisierte Epilepsien, unwirksam bei altersgebundenen generalisierten Epilepsien.

ESX: Kleine generalisierte Anflle1 unwirksam bei fokalen.

Barbiturate: Alle Epilepsiesyndrome.

Dosierung und Blutspiegel:

Dosierung und Blutspiegel sind abhngig von zahlreichen Faktoren wie Resorption, Plasmaeiweibindung, Elimination etc..

Grundregeln:

Generalisierte Anflle bentigen geringere Dosen als fokale Epilepsien. Ausnahme ist das Lennox-Gastaut-Syndrom. Hier sind hchste Dosen erforderlich. Eine weitere Ausnahme ist die Rolando-Epilepsie.

Prinzip: Mit Monosubstanz beginnen, ausdosieren, d. h. bis zum Erreichen nicht tolerabler Nebenwirkungen.

Zentral unerwnschte Wirkungen wie Mdigkeit, Schwindel und Konzentrationsstrungen sind dosisabhngig und treten insbesondere bei schnellem Aufdosieren ein. Dieser Effekt ist besonders ausgeprgt bei CBZ und PB. Eine Ausnahme ist dagegen PHT. Daher ist bei PHT auch eine I.V.-Injektion mglich. Der schnellste Wirkungseintritt kann durch Benzodiazepine erreicht werden. Dadurch besteht hier eine Therapiemglichkeit im Status epilepticus.

Demgegenber hat VPA einen bis zu mehreren Monate verzgerter Wirkeintritt. Daher sollte VPA nicht zu frh abgesetzt werden. Sehr zurckhaltend sollte man mit den sog. ,,therapeutischen Blutspiegeln" sein. Aus Sicherheitsbestimmungen und Vorsichtsmanahmen sind diese oft zu niedrig gelegen und korrigieren sich im Laufe der Jahre nach oben. So lag bei Einfhrung der therapeutische Blutspiegel von CBZ bei 2-4 mg/l und hat sich jetzt bei 4-12 mg/l eingependelt. Auch bei VPA keine Angst bei Blutspiegeln oberhalb von 100 mg/l, falls keine Nebenwirkungen auftreten.

Unerwnschte Wirkungen

Bei vielen Antikonvulsiva zeigen sich Vernderungen der Haut, Leberschdigungen sowie Blutbildvernderungen

Klassische Nebenwirkungen sind Mdigkeit, Konzentrationsstrungen, Kopfschmerzen, belkeit, Erbrechen, Gangunsicherheit und Doppelbilder. Diese treten hufig beim Aufdosieren sowie beim Umstellen sowie bei Durchfhrung einer Kombinationstherapie auf. Bei PHT, PB, PRM werden diese Wirkungen schon im blichen Dosierungsbereich beobachtet. bliche Nebenwirkungen, die nicht zum Absetzen zwingen, sind z. B. das Absenkung der Leukozytenzahl unter CBZ. Eine Enzyminduktion mit leichter Erhhung von Gamma-GT, GOT und GBT bei CBZ, PHT und PB.

Praktisches Vorgehen:

Eine Monotherapie ist in 60 bis 80 % genauso wirksam wie eine Kombinationstherapie. Die Kombinationstherapie ist in 10 bis 20 % bezglich der Anfallskontrolle besser, die Monotherapie gegenber der Kombinationstherapie ebenfalls um 10 bis 20 %. Die Kombinationstherapie zeigt jedoch regelhaft mehr Nebenwirkungen, so da primr eine Monotherapie anzustreben ist. Insgesamt bentigen etwa 10 bis 20 % aller Epilepsien eine Kombinationstherapie. Dabei handelt es sich eher um schwere Epilepsien.

berlegungen fr eine Kombinationstherapie sind z. B. Antikonvulsiva, die spannungsabhngige Natriumkanle blockieren (CBZ, PHT) in Kombination mit solchen zu bringen, die am Gaba-Rezeptor wirken (VGB, PB). Bezglich der Nebenwirkungen ist zu berlegen eine Basismedikation mit einem hohen Interaktionsprofil z. B. CBZ in Kombination mit einem Medikament zu bringen, welches ein geringeres Interaktionsprofil hat (z. B. VGB). Dieses ist jedoch klinisch durch Studien noch nicht letztlich abgesichert.

 

Neue Antikonvulsiva:

Vigabatrin

Verstrkung der GABA. Es hemmt die GABA-Transaminase (GABA-Abbau), keine Zytochrom-P-450-Aktivierung, d. h. keine Interaktion.

Indikation: Add-on-Therapie bei fokalen Anfllen, auch bei Kindern. Besonders geeignet fr BNS-Anflle. In Monotherapie CBZ unterlegen, jedoch vertrglicher. Nebenwirkungen: Gesichtsfeldausflle, toxische Retinaschdigung, d. h. Perimetrie erforderlich. Zu bedenken ist die Unwirksamkeit bei primr-generalisierten Anfllen.

Lamotrigin:

Blockade spannungsabhngiger Natriumkanle, Hemmung des erregenden Transmitters Glutamat. Problem: Serumkonzentration von CBZ-, PHT- und PB werden nicht beeinflut, jedoch deutlich die Serumkonzentration von VPA durch eine verminderte VPA-Glukoronidierung.

CBZ, PB, PRM und PHT fhren ber Enzyminduktion zu einer Erniedrigung der LTG-Serumkonzentration. ber eine Hemmung des hepathischen Abbaus wird die regelmige Interaktion von LTG durch VPA bis ber 150 % verlngert. Eine Kombinationstherapie mit Sertralin (Gladem, Zooloft) fhrt zu einem LTG-Konzentrationsanstieg.

Nebenwirkungen: Hautausschlge, knnen bei langsamem Einschleichen vermieden werden. Daneben bestehen Schwindel, Ataxie, Doppelbilder. Verhaltensstrungen, depressive Strungen und Psychosen sind gelegentlich unter LTG exazerbiert. Fokale und auch komplex-fokale Anflle knnen hufiger auftreten.

Indikation: Generalisierte Anflle, bei denen eine Sedierung vermieden werden soll. Vorteil gegenber VPA ist, da bei Frauen keine negativen endokrinologischen Einflsse auftreten. Ebenso fehlen die Nebenwirkungen wie Haarausfall und Tremor.

Gabapentin:

Gabapentin ist eine dem Gaba verwandte Aminosure. Trotzdem wirkt es nicht gabaagonistisch, weder bezogen auf den Abbau noch bezogen auf die Bindung an den Rezeptor. Es ist nicht eiweigebunden. Es macht keine pathologischen Interaktionen. In Kombination wirkt es auf fokale, weniger gut auf sekundr-generalisierte Anflle. Insgesamt relativ schwache Wirksamkeit. Es sollen drei Tagesdosen von 600 mg gegeben werden. Ggf. Aufdosierung auf 3.600, in Ausnahmefllen auf 4.800 mg.

Felbamat:

Wirkungsmechanismus unbekannt. Erhht die chloridleitfhigkeit und beeinflut den NMDA-Rezeptor mit Fragezeichen. Im Vergleich zu den klassischen Antikonvulsiva wenig toxisch. Es wird ber das Zytochrom-P-450-System abgebaut. Halbwertzeit 20 Stunden. Bei Kombination wird PB, PHT zu 25 % und VPA bis zu 100 % erhht. CBZ wird um 20 % verringert. Jedoch steigt das CBZ-Epoxid bis zu 60 % an. Insgesamt breites Wirkungsspektrum in Mono- und Kombinationstherapie, gut vertrglich, lange Halbwertzeit, keine Toleranzentwicklung, jedoch seltene lebensbedrohende Nebenwirkungen. Daher sind engmaschige Laborkontrollen erforderlich, um Anmien und tdliche Leberkomplikationen zu vermeiden. Daher nur fr Kombinationstherapie des Lennox-Gastaut-Syndroms zugelassen.

Tiagabin:

Gabaerges Antiepileptikum. Gaba-Reuptake-Hemmer. Keine Enzyminduktion. Gute Vertrglichkeit. Indikation: Zusatztherapie bei fokalen und sekundr-generalisierten Anfllen. Keine sichere Wirksamkeit bei primr-generalisierten Anfllen. Nachteile ergeben sich durch die Pharmakokinetik. Tiagabin hat eine kurze Halbwertzeit und hohe Plasma-Eiwei-Bindung.

Topiramat:

Wirkung: Spannungsabhngige Blockade von Natriumkanlen, Verstrkung der gabavermittelnden Hemmung. Blockade der glutamatvermittelten Erregung durch Bindung an einen Non-NMDA-Rezeptor. Halbwertzeit ist mit 19-25 Stunden gut. Einmalgabe mglich. Eiweibindung gering.

Nebenwirkungsbereich: Drastische Gewichtsreduktion, Mdigkeit, Nervositt, Konzentrationsstrungen, Depression. Ursache hufig zu rasches Aufdosieren. Entscheidender Vorteil: Starke Wirksamkeit. Zusatztherapie bei fokalen und sekundr-generalisierten Anfllen, jedoch keine sichere Wirkung bei primr-generalisierten Anfllen. Insbesondere keine Wirkung auf Absencen.

Oxcarbazepin:

Wurde entwickelt, um Carbamazepin bezglich Interaktion und Vertrglichkeit zu optimieren. Es macht weniger Allergien, weniger Interaktionen, hat niedrige Eiweibindung und ist geeignet als Mono- und Zusatztherapie fokaler und sekundr-generalisierter Anflle. Unwirksam und kontraindiziert bei primr-generalisierten kleinen Anfllen. Es ist nicht besser wirksam als Carbamazepin und hat als Nachteil eine krzere Halbwertzeit. Daher Dreimalgabe erforderlich. Es ist wesentlich teurer.

Levetiracetam:

Levetiracetam ist ein lslicher Aethyl-Analog des Nootropikums Pirazetam. LTC besitzt antiepileptische, anxiolytische und kognitiv verbessernde Effekte. Der genaue Mechanismus der antiepileptischen Wirkung des Levetiracetams ist noch unbekannt. LTC war primr entwickelt worden, um kognitive Funktionen zu verbessern, z.B. bei der Behandlung des Morbus Alzheimer. Es stimuliert zahlreiche neurochemische Systeme z.B. die dopaminerge, cholinerge und glutamaterge Neurotransmissionen. Es werden ebenso Glutamatrezeptoren oduliert. Es hat keine Affinitt zur Gammaaminobuttersure (GABA) oder zu Benzodiazepinrezeptoren. Z. Zt. besteht fr Levetiracetam eine Indikation bei therapieresistenten partiellen Anfllen mit und ohne Generalisierung. Das pharmakotherapeutische Profil konnte ber einen Dosisbereich von 500 bis 4.000 mg bestimmt werden. LTC wird schnell und fast vollstndig resorbiert. Spitzenkonzentrationen im Plasma sind innerhalb einer Stunde erreicht. Die Halbwertzeit liegt bei Erwachsenen zwischen 6 und 8 Stunden. Bei lteren Menschen ber 65 Jahre kann sich die Halbwertzeit auf bis zu 11 Stunden erhhen. LTC wird hauptschlich renal und zu 66 Prozent unverndert ausgeschieden. Der Hauptmetabolit ist inaktiv.

 

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